Ботулинический нейротоксин (BoNT) протягом багатьох років використовується в сфері естетичної медицини для усунення естетичних недоліків шкіри, таких як мімічні зморшки. Однак з моменту відкриття небезпечного нейротоксин, що виробляється бактеріями Clostridium botulinum, і здатності BoNT до паралізації м'язів, дана речовина використовується для цілого ряду косметичних і некосметичні показань. Так, ін'єкції ботулотоксину є багатообіцяючим підходом до лікування різних дерматологічних захворювань. Доктор Фірас Аль-нями (Firas Al-Niami) призводить огляд літератури, присвяченої застосуванню ботулотоксину в дерматології.
Механізм дії, що лежить в основі лікування ботулотоксином
Існує 7 структурно різних ізоформ BoNT (A-G), з яких найчастіше використовують BoNT-A (торгові назви: Botox, Dysport, Xeomin, Prosigne, Azzalure). На другому місці за частотою застосувань знаходиться BoNT-B (торгові назви: Myoblocs, NeuroBloc). BoNT-А і BoNT-B - білки, що складаються з важкої і легкої ланцюгів, з'єднаних дисульфідній зв'язком. Важкий ланцюг нейротоксин зв'язується з холинергическим нервовим закінченням, а легка ланцюг пригнічує вивільнення ацетилхоліну. BoNT-A і BoNT-B фармакологічно розрізняються за типом білка, який розщеплює легка ланцюг: BoNT-A руйнує SNAP 25, а BoNT-B - VAMP.
BoNT-А і BoNT-B - білки, що складаються з важкої і легкої ланцюгів, з'єднаних дисульфідній зв'язком.
Найбільш вивченим механізмом дії BoNT є пригнічення вивільнення ацетилхоліну на пресинаптическом нервово-м'язовому з'єднанні. Здатність BoNT запобігати зв'язування ацетилхоліну з постсинаптическими рецепторами еккрінних потових залоз і пригнічувати вироблення поту обумовлює ефективність лікування гіпергідрозу ботулотоксином. Більш того, передбачається, що BoNT надає антиноцицептивного дію, блокуючи дію речовини Р, тому ботулинический нейротоксин використовують також для лікування МДБ-синдрому і головних болів.
Лікування ботулотоксином гіпергідрозу: результати досліджень
Гіпергідроз - захворювання, при якому еккрінние залози виробляють надмірну секрет, значно погіршує якість життя пацієнтів. Надмірне потовиділення є наслідком аномальної реакції гіпоталамуса, який може впливати на роботу будь-яких еккрінних потових залоз, однак найчастіше - в області долонь, ступень і пахв. Еккрінние потові залози у пацієнтів з гіпергідрозом морфологічно нормальні, однак стимулюються надмірною ацетилхолином.
Багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, спрямоване на вивчення лікування двостороннього первинного пахвового гіпергідрозу ботулотоксином, показало, що у 94% пацієнтів з терапевтичної групи (n = 242) рівень потовиділення знизився на 50% в порівнянні з початковими показниками через 1, 4 і 16 тижнів після лікування 50 одиницями BoNT-A (Botox, Allergan, Ірвайн, Каліфорнія). У контрольній групі дана цифра склала всього 36% пацієнтів (n = 78).
Багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження було направлено на оцінку лікування ботулотоксином типу А (в порівнянні з плацебо) первинного пахвового гіпергідрозу протягом 52 тижнів (n = 322). В даному дослідженні використовували різну кількість препарату (75 або 50 одиниць). Дослідження показало значне зменшення потовиділення (75%) в терапевтичній групі, у контрольної групи цей показник становив лише 25%. Цікаво, що тривалість ефекту у пацієнтів, яким вводили 50 од. препарату, становила на 8 днів більше, ніж в групі, якій вводили 75 од. BoNT-A - 205 і 197 днів відповідно.
Безліч досліджень свідчать про ефективність лікування гіпергідрозу ботулотоксином типу А.
Рандомізоване подвійне сліпе дослідження 11 пацієнтів було направлено на оцінку переваг BoNT-А (120 од.) В лікуванні пальмарная гіпергідрозу. Результати продемонстрували зменшення потовиділення на 26%, 26% і 31% через 4, 8 і 13 тижнів після лікування відповідно (статистично значущі показники). Для оцінки ефективності лікування використовували тест з нингидрином.
Внутрііндівідуальная порівняльне дослідження (n = 19), спрямоване на оцінку безпеки та ефективності BoNT-A для лікування пальмарная гіпергідрозу, продемонструвало статистично значущі поліпшення при лікуванні ботулотоксином на одній руці в порівнянні з застосуванням фізрозчину на іншій руці. Що стосується побічних ефектів після ін'єкцій BoNT-A, дослідження за участю 427 пацієнтів продемонструвало, що у 275 з них (64%) виникали локальні больові відчуття, а у 103 (24%) - м'язова слабкість після ін'єктування 75-100 од. Botox, Allergan.
Синдром Фрей - це форма локалізованого потовиділення в привушної області, що супроводжується еритемою під час жування, часто пов'язана з травмою або хірургічним втручанням у зазначеній зоні. Вважається, що механізм даного захворювання вторинний і пов'язаний з помилковою регенерацією парасимпатических холинергических волокон і симпатичних холінергічних рецепторів шкіри. Доступні методи лікування включають атропін, антидепресанти і нейректомію.
В ході одного дослідження автори проводили лікування синдрому Фрей у 7 пацієнтів з використанням 5-30 одиниць BoNT-A (Botox, Allergan). Інтенсивність потовиділення визначали за результатами проби Мінора, також фіксувалася частота рецидивування захворювання. Деяким пацієнтам через 12-24 місяців після введення однієї дози BoNT-A (12,5 од., Botox, Allergan) не знадобилося лікування, в той час як іншим пацієнтам після закінчення даного періоду була проведена повторна терапія.
Гіпергідроз кукси - захворювання, часто розвивається у пацієнтів з ампутованими нижніми кінцівками, яке важко піддається лікуванню. Топічні в'яжучі засоби і іонофорез дають мінімальні результати в лікуванні даного захворювання.
Ін'єкція 100 одиниць BoNT-A (Botox, Allergan) в куксу, згідно зі звітами, дозволило запобігти гіпергідроз у 44-річного діабетика, який переніс ампутацію. Спочатку спостерігалося повторне виникнення хвороби через 4 місяці, пов'язане з транспозицією поту з більш високо розташованих ділянок кукси. Подальше ведення BoNT-A в цільові ділянки стегна дозволило продовжити ангидроз (всього 200 од. Було введено в передню і задню частину стегна), через 7 місяців рецидивів захворювання не спостерігалося.
Після введення 1750 од. BoNT-B 9 пацієнтам, які перенесли ампутацію, спостерігалося значне зниження потовиділення через 4 тижні (р = 0,027) і 3 місяці (р = 0,020).
Дані про лікування сверблячих дерматозів ботулотоксином
Ботулинический нейротоксин полегшує симптоми свербежу, в тому числі при таких захворюваннях, як хронічний нейропатический свербіж, дисгідроз і ідіопатичний свербіж. Дослідження на тваринах свідчать, що BoNT-A пригнічує медіатори, пов'язані з появою свербежу, такі як речовина Р і глутамат. Більш того, Schemlz і співавт. продемонстрували, що чутливі до ацетилхоліну з-волокна також пов'язані з виникненням свербіння.
Невелике подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 14 пацієнтів з шкірною сверблячкою, індукованим пробою з гістаміном, продемонструвало, що 5 одиниць BoNT-A (Botox, Allergan) значно знизили інтенсивність свербіння і площа ураженої ділянки шкіри. Лазерна допплерівська візуалізація, проведена в частині дослідження, також показала, що BoNT знижує вазомоторную активність в цільовому ділянці.
Дослідження на тваринах свідчать, що BoNT-A пригнічує медіатори, пов'язані з появою свербежу, такі як речовина Р і глутамат.
У інтраіндивідуальний дослідженні за участю 10 пацієнтів було проведено лікування дисгидроза ботулотоксином типу А (середня доза - 162 од., Botox, Allergan). Стороні, яка не оброблену ботулотоксином, розглядали в якості контрольної. В результаті лікування 70% пацієнтів, відповідно до суб'єктивної оцінки, відзначили зменшення свербежу на 39% (на обробленої стороні) і збільшення свербіння на 52% (на необробленої стороні). Автори припустили, що підвищення симптоматичного свербіння може бути пов'язано з компенсаторним гіпергідрозом. Подальше дослідження за участю 6 пацієнтів підтвердило ці результати (при введенні 100 од. BoNT-A, Botox, Allergan). Імовірно, ангидроз, викликаний ботулотоксином, полегшив симптоми дисгидроза і зменшив кількість рецидивів. У той час як обидва дослідження були обмежені невеликою величиною вибірки, а також суб'єктивними інструментами оцінки, BoNT може успішно використовуватися в резистентних випадках дисгидроза.
Відкрите пілотне дослідження за участю 4 пацієнтів, спрямоване на вивчення ефектів ботулотоксину типу А (20-80 од., Dysport, Ipsen Biopharmaceuticals Limited, Баскін-Рідж, Нью-Джерсі) в лікуванні свербежу, асоційованого з простим ліхеном, через 4 тижні продемонструвало повне усунення не тільки свербежу, але і деяких клінічних симптомів.
Хвороба Фокса-Фордайса - рідкісне захворювання, що супроводжується свербінням, найбільш виражене на ділянках шкіри з високою щільністю апокрінних залоз. Пацієнти добре відповідають на лікування ботулотоксином (введенні 100 од. BoNT-A (Botox, Allergan) в пахвові западини), що проявляється в зменшенні папул і ослабленні сверблячки.
Акантолітіческіе захворювання: можливості лікування ботулотоксином
Хвороба Хейлі-Хейлі - аутосомно-домінантне акантолітіческіх захворювання, пов'язане з мутацією гена АТР2С1, яке клінічно маніфестує у вигляді еритеми в місцях згинів шкіри. Тепло і потовиділення посилюють захворювання, підвищуючи дискомфорт і інтенсивність свербіння. BoNT може послаблювати всі вищевказані симптоми за допомогою інгібування ацетилхоліну і речовини Р. Деякі клінічні випадки свідчать про поліпшення стану пацієнтів з хворобою Хейлі-Хейлі при лікуванні ботулотоксином типу А (50-125 од., Botox, Allergan). У звіті про одне клінічному випадку було наведено порівняння BoNT-A з традиційними методами лікування, такими як дермабразія і терапія Er: YAG лазером. Таким чином, ботулотоксин може бути реальною альтернативою для пацієнтів, що не переносять абляционное вплив.
Хвороба Дарині - ще одне аутосомно-домінантне акантолітіческіх захворювання, пов'язане з мутацією гена АТР2А2. Маніфестація захворювання включає в себе жирні бородавчасті папули на згинах шкіри і в місцях локалізації еккрінних залоз, які призводять до появи неприємного запаху. Дані про лікування хвороби Дарині ботулотоксином обмежені описом випадку поліпшення стану одного пацієнта після введення 100 од. BoNT-A (Botox, Allergan). Автор має досвід в лікуванні хвороби Хейлі-Хейлі і Дарії ін'єкціями ботулотоксину.
Застосування ботулотоксіона в лікуванні запальних дерматозів
Гнійний гідраденіт (ГГ) - хронічний запальний дерматоз апокрінних залоз, який, як правило, вражає м'язові западини і пах. Дане захворювання найчастіше важко піддається лікуванню. На сьогоднішній день існує декілька звітів про клінічні випадки, в яких лікування ботулотоксином типу А дозволило значно полегшити симптоми захворювання, що пов'язано з придушенням потовиділення.
Пацієнтка віком 46 років з хронічною формою гнійного гидраденита тяжкого ступеня (стадія 2 по Херлі) добре відповідала на допоміжне лікування ін'єкціями BoNT-A (50 од.) З періодом ремісії мінімум 12 місяців. Перед цим пацієнтка пройшла курс лікування антибіотиками, опальними контрацептивами, а також процедуру хірургічного дренажу вторинних абсцесів. Автор припускає, що BoNT-A інгібує секрецію апокрінних залоз, таким чином запобігаючи запальну реакцію, що викликається фолікулярним матеріалом в пілосебацейном комплексі.
Ботулинический нейротоксин також застосовували в дослідженнях, спрямованих на лікування запальних дерматозів, які посилюються в результаті надмірного потовиділення. Пілотне дослідження за участю 15 пацієнтів з псоріазом шкірних складок продемонструвало, що 50-100 одиниць BoNT-A (Botox, Allergan) полегшують суб'єктивні симптоми захворювання, що підтверджується об'єктивними фотосвідетельства, у 87% пацієнтів через 2, 4 і 12 тижнів після терапії. Більш того, пацієнти з псоріазом мають велику концентрацію рецепторів речовини Р в шкірі. А це означає, що ботулінічний нейротоксин теоретично зменшує свербіж, пригнічуючи речовина Р, і тому запобігає його зв'язування з безліччю рецепторів.
Декальвірующій фолікуліт - це первинна нейтрофильная рубцовая алопеція. В одному клінічному випадку після ін'єкцій 60-150 одиниць ботулотоксину типу А (Botox, Allergan) спостерігалося відновлення росту волосся. Автори висунули гіпотезу, що інгібування імунних факторів і цитокінів BoNT-A знижує фолікулярної запалення.
Ефект лікування ботулотоксином в послабленні рубців
Ботулинический нейротоксин також можна використовувати для зменшення вираженості або пом'якшення проблеми рубців, особливо в зонах надмірної м'язової активності, таких як верхня частина чола. BoNT можна вводити або під час формування рубця, або під час зняття швів. Вважається, що, крім придушення м'язової активності, ботулінічний нейротоксин пригнічує дію фібробластів і тому зменшує гіпертрофію рубця.
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження на приматах показало значне зменшення вираженості рубців після ін'єкцій BoNT (аналіз проводився пластичними хірургами), в порівнянні з групою, якої не вводили ботулотоксин (p<0,01).
Келоїдні рубці - часте ускладнення після кожних розрізів, частота виникнення якого варіюється в залежності від расової приналежності пацієнта і локалізації надрізу. Ботулотоксин часто називають багатообіцяючим методом лікування келоїдних рубців, проте тільки кілька досліджень це підтверджують.
Жінка віком 80 років з болючим келоїдних рубцем на стінці грудей, яка попередньо пройшла безуспішне лікування триамцинолон, ін'єкціями бупивакаина, лідокаіновий пластиром, габапентином і опадами, відзначила значне поліпшення після введення 100 одиниць BoNT-A (Boto, Allergan) в рубець. Основний механізм дії такої терапії залишається невідомим. При цьому в ході дослідження ефект ботулотоксину на вироблення цитокінів і факторів росту келоїдних тканини в клітинній культурі не було виявлено.
Вульводенія і лейоміоми шкіри: можливості лікування ботулотоксином
Існує кілька клінічних випадків лікування рефракторной вульводніі ботулотоксином. В ході аналізу було встановлено, що BoNT-A ефективно блокує ноціцепціі напередодні піхви.
Унаслідок проведення вестібулектоміі в одному з випадків довгострокову ефективність ботулотоксину в лікуванні вульводініі оцінити не вдалося.
В ході окремого дослідження було встановлено, що у пацієнток (n = 7) після лікування ботулотоксином знизилася інтенсивність больових відчуттів (ін'єкція 20-40 одиниць препарату Botox, Allergan), однак кількість необхідних ін'єкцій варіювалося.
Ін'єкції BoNT в комбінації з поступовою дилатацией продемонстрували свою ефективність і безпеку в лікуванні вагинизма (10 - 150 од.).
Naik et al. недавно опублікували результати рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого пілотного дослідження тривалістю 5 років в лікуванні хворобливих шкірних лейоміом.
Шкірні лейоміоми - надзвичайно болючі і стійкі до існуючих терапевтичних методів пухлини, значно погіршують якість життя пацієнтів. В даному дослідженні було встановлено, що ін'єкції 5 одиниць ботулотоксину на см2 дозволяють зменшити інтенсивність больових відчуттів і підвищити якість життя пацієнта, незважаючи на відсутність статистичної значущості. Це може бути пов'язано з малою величиною вибірки (n = 18). Описане дослідження було одноцентровую і обмеженим суб'єктивним виміром інтенсивності больових відчуттів, варіацією підлог в групах, а також відмінностями в розподілі і локалізації лейоміом. Автори також припустили, що біль знижується за рахунок блокади холінергічних нервів ботулотоксином.
Неприємний запах тіла (бромідроз), пов'язаний з гіпергідрозом чи ні, також усувається внаслідок лікування ботулотоксином.
Також існує кілька звітів щодо застосування ботулотоксину для лікування почервоніння і розацеа. Таким чином, ботулотоксин є багатообіцяючим терапевтичним методом для некосметичні застосування в дерматології.
За матеріалами журналу Prime.