Про ботулінотерапіі постінсультного спастичного парезу розповідає лікар-невролог Андрій Корольов.
спастичний парез
Спастичний парез, який розвинувся після мозкового інсульту, як правило, зберігається протягом усього життя хворого. При цьому розвиваються вторинні зміни в м'язах, сухожиллях і суглобах. У зв'язку з цим актуальною є розробка підходів до лікувального впливу на м'язову спастичність, в тому числі з використанням ін'єкцій ботулотоксину.
Андрій Анатолійович Корольов, лікар-невролог, кандидат медичних наук, член асоціації неврологів Санкт-Петербурга, Міжрегіональної громадської організації фахівців ботулінотерапіі
Спастичний м'язовий гіпертонус характеризується виникненням зростаючого опору при перших швидких пасивних рухах і потім раптовому зменшенні його - феномен "складного ножа" по Шеррінгтоном. В даний час під спастичностью розуміють рухове порушення, що є частиною синдрому ураження верхнього мотонейрона, що характеризується швидкість-залежним підвищенням м'язового тонусу і супроводжується підвищенням сухожильних рефлексів в результаті гіперзбудливості рецепторів розтягування.
Одного разу розвинувшись, спастичний парез, як правило, зберігається протягом усього життя хворого. При цьому якщо спастичность зберігається протягом тривалого часу, розвиваються вторинні зміни в м'язах, сухожиллях і суглобах (фіброз, атрофія, контрактура). Лікування спастичного парезу - поки практично нерозв'язна задача. У зв'язку з цим настільки актуальною є розробка підходів до лікувального впливу на м'язову спастичність, заснованих на вивченні механізмів її розвитку.
Для корекції м'язового гіпертонусу нерідко використовують різні методи фізіотерапії, лікувальної фізкультури, рефлексотерапії, а також фармакологічне лікування у вигляді призначення міорелаксантів.
Препарати ботулінічного нейротоксин типу А, як дієвий метод лікування постинсультной статичності.
В останні роки при лікуванні постинсультной спастичності стали застосовуватися препарати ботулінічного нейротоксин типу А. Даний метод лікування запропонований для освоєння практикуючим лікарям порівняно недавно, незважаючи на те, що перше наукове повідомлення про застосування блокад ботулотоксину з'явилося у пресі більше 20 років тому.
У порівнянні з наявними методами лікування м'язового гіпертонусу, локальне введення ботулотоксину має ряд безсумнівних переваг. По-перше, лікування добре переноситься і не пов'язане з ризиком серйозних ускладнень. По-друге, можливий вибір однієї або кількох м'язів для ін'єкції та підбір дози препарату, що забезпечує бажану ступінь розслаблення.
Механізм дії ботулотоксину
Як відомо, ботулізм - важке інфекційне захворювання, що виявляється периферичними паралічами м'язів і вегетативними розладами внаслідок порушення периферичної холінергічної медіації, що викликається ботулінічним нейротоксином. В даний час відомі 8 серологічнихпідтипів ботулотоксину: А, В, С1, С2, D, E, F, G. Ботулізм у людини можуть викликати серотипи А, В, Е, F, G, але самим сильнодіючим є тип А.
Як у своїй природній формі, так і у вигляді ліки ботулотоксин представляє суміш різних білків. Основні складові їх частини - нейротоксин і нетоксичні протеїни. Нейротоксин складається з двох поліпептидних ланцюгів (легкої - масою 50 кДа і важкої - масою 100 кДа), з'єднаних однією дисульфідній групою і одним атомом цинку. Така структура молекули нейротоксин обумовлює лабільність її конформації і нестійкість до дії механічних, фізичних і хімічних чинників, що призводять до втрати біологічної активності. У своїй лікарській формі нейротоксіновие ланцюга оточені і стабілізовані великими пептидними молекулами гемаглютиніну і нетоксичних негемагглютінінових протеїнів. Велика молекулярна маса нетоксичного частини комплексу (730 кДа) перешкоджає як розщеплення нейротоксин, так і швидкої дифузії його в навколишні тканини, забезпечуючи тим самим локальність впливу. Однак присутність білкових молекул є чинником, що сприяє утворенню нейтралізують антитіл до всього нейротоксин-гемагглютініновой комплексу, що може стати причиною вторинної нечутливості пацієнтів до повторних ін'єкцій препарату.
Амінокислотний склад нейротоксин типу А розшифрований, в легкого ланцюга міститься 448 амінокислот, у важкій - 848. Інші серотипи ботулотоксину відрізняються кількістю і послідовністю амінокислот, головним чином, в легкого ланцюга.
Принциповий механізм дії всіх типів ботулинических токсинів полягає в пресинаптичної блокаді викиду ацетилхоліну з нервової терміналі периферичного холинергического синапсу.
Передача нервового імпульсу в холинергическом синапсі відбувається в кілька етапів. У пресинаптичною нервової терміналі постійно синтезується і накопичується ацетилхолін у вигляді везикул, які транспортуються до пресинаптичної мембрани, з тим, щоб молекула медіатора могла вийти в синаптичну щілину і зв'язатися зі специфічними холинергическими рецепторами постсинаптичної мембрани. На цій ділянці постсинаптичної мембрани виникає мембранний потенціал і відбувається скорочення м'язового волокна. Однак процес транспорту везикул ацетилхоліну до пресинаптичної мембрани відбувається не спонтанно, а активно за допомогою комплексу спеціальних транспортних білків, головними з яких є SNAP-25, сінтаксін і сінаптобревін.
Саме транспортні білки є мішенню дії ботулинических нейротоксинов. При попаданні ботулотоксину в м'яз або інший орган-мішень (з током крові при ботулізмі або з лікувальною метою при ін'єкції) молекули токсінового комплексу досягають нервових терміналі аксонів, прикріплюються до них, і далі нейротоксіновая частина впроваджується в цитозоль нервової терміналі, де розпадається на коротку і довгу ланцюга. Коротка ланцюг (що є цинк-залежною протеазой) необоротно і специфічно розщеплює транспортний білок, тим самим унеможливлюючи вихід ацетилхоліну в синаптичну щілину і м'язове скорочення.
Ефекти ін'єкції ботулотоксину і способи їх продовження
При внутрішньом'язовому введенні ботулотоксину розвиваються два ефекти: пряме інгібування альфа-мотонейронів на рівні нервово-м'язового синапсу і інгібування гамма-мотонейронів холінергічного синапсу на інтрафузальних волокні. Зниження гамма-активності веде до розслаблення інтрафузальних волокон м'язового веретена і зменшує активність 1а-афферентов. Це призводить до зниження активності як м'язових рецепторів розтягування, так і еферентної активності альфа- і гамма-мотонейронів. Клінічно це проявляється у вираженому розслабленні ін'єктовані м'язів і значному зменшенні болю в них.
При локальному введенні в терапевтичних дозах, ботулотоксин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і не викликає істотних системних ефектів. Процес пресинаптического розщеплення транспортних білків ботулотоксином є незворотнім і займає в середньому 30-60 хвилин, тому специфічний ботулінічний антитоксин ефективний лише протягом півгодини після надходження токсину до органів-мішеней. Незважаючи на те, що клітинні ефекти розвиваються дуже швидко і незворотно, клінічне міорелаксуючу дію препарату після проведеної ін'єкції починається проявлятися через кілька днів. Проте є спостереження як миттєвого настання ефекту, так і відстроченого на 3-4 тижні.
Через 1-2 місяці після ін'єкції починається процес відростання нових нервових терміналі від аксонів, де колись був блокований транспорт ацетилхоліну, з утворенням нових функціонально активних нервово-м'язових синапсів (спраутинг), що призводить в кінцевому підсумку до відновлення м'язових скорочень через 3-6 місяців після ін'єкції, але іноді тривалість ефекту зберігається до 1 року і більше.
Гістологічними дослідженнями доведено, що навіть після 30 повторних ін'єкцій в одну і ту ж м'яз не виникає незворотною деіннерваціі і атрофий.
Винятково важливою є розробка способів посилення і продовження ефекту ін'єкції, оскільки часті повторні ін'єкції можуть призводити до утворення антитіл, а також істотно здорожують вартість лікування. Виявлено, що більш стійкі і повні ефекти токсину виявляються при максимальному м'язовому скороченні, при достатній внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію (можливо і калію), при впливі низьких температур. Тому під час підготовки до лікувальної ін'єкції за 2 тижні пацієнту рекомендується призначити прийом препаратів кальцію і калію з вітаміном D, безпосередньо перед ін'єкцією і відразу після неї - охолоджувати область ін'єкції, а також інтенсивно напружувати ін'еціруемих м'язи протягом 15-30 хвилин після процедури.
Розмір поля деіннерваціі, спричиненої ін'єкцією токсину, залежить від дози токсину і обсягу введеного розчину. Найкращі результати досягаються при рівномірному розподілі препарату в кілька точок вздовж однієї м'язи. Крім того, більш повна блокада нервових терміналі настає при ін'єкції токсину поблизу кінцевих моторних пластинок периферичного нерва.
В даний час накопичилися факти, що свідчать про те, що ефекти ботулотоксину значно складніше і ширше, ніж тимчасовий локальний блок проведення в терміналах альфа-мотонейронів. Мабуть, є блокада як інтрафузальних, так і екстрафузальних волокон, що може пояснити ширшу зону дії токсину і на терміналі чутливих волокон різної модальності. Зокрема, це може пояснити швидкий аналгетичний ефект ін'єкції ботулотоксину. За рахунок механізму деафферентации рецепторів м'язових веретен і інших видів чутливих систем ботулотоксин може надавати непрямі ефекти на вище розташовані відділи центральної нервової системи. При дослідженні моторного потенціалу виявлено зменшення латентних періодів його компонентів, зниження активації парієтальної кори і каудальной додаткової моторної області при позитронно-емісійної томографії, зміна реципрокного гальмування на рівні спинного мозку у хворих з постінсультнимі спастическими парезами.
Методика призначення препаратів ботулотоксину
Слід уникати призначення більш ніж 300-400 ОД протягом однієї сесії ін'єкції. До теперішнього часу не виявлено серйозних побічних дій препаратів ботулотоксину при застосуванні його в рекомендованих дозах. Можливе виникнення надмірної м'язової слабкості, однак з часом відбувається відновлення м'язової сили. Може спостерігатися також вторинна резистентність до препарату, для профілактики якої рекомендують робити інтервал між сесіями ін'єкцій не менше 12 тижнів. Не виявлено також ефекту взаємодії ботулотоксину і пероральних міорелаксантів центральної дії.
На сьогоднішній день широке застосування ботулінотерапіі при постинсультной спастичності в значній мірі обмежується високою вартістю препарату. Однак проведене в Німеччині дослідження з вивчення ефективності трьох варіантів лікування постинсультной спастичності: фізіотерапія, ботулінотерапія + фізіотерапія, баклофен + фізіотерапія - показало, що зниження спастичності при поєднанні ботулотоксину і фізіотерапії було в три рази більша, ніж при використанні баклофена і фізіотерапії, і в десять раз більше, ніж при застосуванні однієї фізіотерапії. Оцінка показника вартість / ефективність лікування постинсультной спастичності була нижче при використанні ботулотоксину і фізіотерапії, ніж при інших методах лікування.
Для більш обґрунтованого призначення препарату O'Brien С. (Muscle and Nerve, 1997) рекомендує дотримуватися наступного алгоритму призначення препаратів ботулотоксину при постинсультной спастичності (рис. Нижче).
В даному алгоритмі С. O'Brien не рекомендує проведення ботулінотерапіі при фіксованих контрактурах в суглобах. У ситуації фіксованою контрактури, викликаної укорочением сухожиль або дистрофічними змінами в самому суглобі, введення ботулотоксину призводить до розслаблення спастичних м'язів, але обсяг руху в суглобі не збільшується і рухові функції залишаються колишніми. Однак, на думку Є. Д. Білоусової (Неврологічний журнал, 2001), зважаючи на наявність функціонально невигідною контрактури (кисті, еквіноварусная деформації стопи), що не забезпечує працездатність кінцівки, вираженого больового синдрому, введення ботулінічного токсину в спастичні м'язи є обгрунтованим.
В даний час розрахунок дози препарату ботулотоксину типу А, а також точки його введення в м'язи-мішені при різних проявах постінсультной спастичності визначають за рекомендаціями Brin M. F. and Spasticity Study Group (табл. Нижче).
За даними рекомендаціям, мінімальні дози нейротоксин вводять при легкому ступені спастичності, максимальні дози - при вираженому ступені спастичності і великих розмірах м'язів. Загальна доза препарату не повинна перевищувати 400 ОД.
У всіх пацієнтів з постінсультнимі спастическими руховими розладами, в зв'язку з підвищенням тонусу згиначів зап'ястя і пальців рекомендується обов'язкове введення ботулотоксину в наступні м'язи: променевої згинач зап'ястя по 20-40 ОД, ліктьовий згинач зап'ястя по 20-40 ОД, поверхневий згинач пальців по 20- 40 ОД, глибокий згинач пальців по 30-60 ОД. Загальна доза препарату становить 75-150 ОД. Ін'єкції всіх цих м'язів (в 1-2 точки) здійснюються при введенні ін'єкційної голки в поперечному по відношенню до передпліччя напрямку з поетапним введенням препарату в кожен м'яз. В інші м'язи-мішені верхньої кінцівки введення ботулотоксину залежить від клінічного паттерна.
У нижньої кінцівки, в зв'язку з підвищенням м'язового тонусу в задній групі м'язів гомілки, з'ясовується, яка з м'язів задньої групи гомілки (литковий або камбаловидная) відіграє провідну роль в спастичності. Якщо високий тонус в гомілковостопному суглобі (при тильному згинанні стопи) визначається при розігнути колінному суглобі, але істотно слабшає при згинанні, то це вказує на провідну роль литкового м'яза в спастичності, оскільки при згинанні коліна відбувається розслаблення литкового м'яза, що бере участь як в згинанні коліна, так і в згинанні гомілковостопного суглоба. У цих випадках вводять 100-150 ОД ботулотоксину в чотири точки литкового м'яза (по 25-35 ОД в кожну точку). У тих випадках, коли спастичність в рівній мірі викликана як литкового, так і камбаловидной, додатково, в дозі 50-100 ОД в дві точки (по 25-50 ОД), препарат вводять в камбаловидную м'яз. Вибір інших м'язів-мішеней ноги також залежить від клінічного патерну [34].
Максимальний ефект після проведення ботулінотерапіі відзначається, в середньому, через 2-3 тижні після проведення ін'єкцій. Повторне наростання м'язової спастичності відбувається, як правило, через 4-6 місяців після введення ботулотоксину, що вимагає повторення процедури.
На закінчення необхідно відзначити, що у всіх випадках після проведення ботулінотерапіі потрібно активна фізіотерапія і фізична реабілітація. Ботулінотерапія не замінює фізіотерапію і лікувальну фізкультуру, що становить основу реабілітаційної програми у хворих, які перенесли мозковий інсульт, а представляє лише інтегральну частину комплексного відновного лікування, спрямованого на поліпшення рухових функцій.
Значне число питань, пов'язаних із застосуванням ботулінічного токсину при спастичності, вимагають подальшого вивчення. По-перше, безпечно і ефективно чи використання великих доз ботулотоксину, що часто необхідно при вираженій спастичності в багатьох м'язах у хворих після мозкового інсульту? По-друге, в які терміни з моменту інсульту слід проводити ботулінотерапію? По-третє, які оптимальні дози і точки введення препарату в різні м'язи? По-четверте, яка комбінація засобів медичної реабілітації та ботулінотерапіі оптимальна в різних термінах давності захворювання?
Таким чином, проблема відновного лікування постінсультного спастичного м'язового гіпертонусу з використанням ботулотоксину протягом багатьох років займає одне з важливих місць в практичній неврології та нейрореабілітації та вимагає подальшого вивчення.
За матеріалами lvrach.ru