Процеси старіння і розвитку різних вікових захворювань давно цікавлять вчених усього світу, адже розуміючи їх протягом ми зможемо не тільки коригувати, а можливо і повністю їх звернути. Однак до недавнього часу залишалося неясним, що ж запускає процес старіння.
У журналі Science опубліковано дослідження, яке доводить зв'язок процесу старіння з погіршенням щільно упакованих пучків клітинної ДНК, яке в майбутньому може привести до розробки методів профілактики і лікування вікових захворювань, таких як рак, діабет і хвороба Альцгеймера.
Під час свого спільного дослідження вчені Інституту Солка і Китайської академії наук виявили, що генетичні мутації, що лежать в основі синдрому Вернера - розлади, яке призводить до передчасного старіння і смерті - викликані погіршенням зв'язок ДНК, відомих як гетерохроматин.
Відкриття, зроблене завдяки комбінації стовбурових клітин і технології редагування генів, може стати основою для розробки методів протидії віковим змінам шляхом запобігання або ліквідації пошкодження гетерохроматина.
"Наші напрацювання показують, що мутації гена, який викликає синдром Вернера, стають причиною дезорганізації гетерохроматина, і що це порушення структури ДНК є ключовим фактором, що запускає процес старіння," - розповідає Хуан Карлос Іспісуа Бельмонте, глава дослідження. - "Це відкриття не тільки дозволило визначити основну причину старіння - деструкцію гетерохроматина, але і показало, що даний процес звернемо."
Синдром Вернера є генетичним захворюванням, яке змушує людей страреть швидше, ніж зазвичай. Воно зустрічається раз на 200 000 чоловік. Люди з даним розладом вже на ранніх етапах життя страждають від вікових захворювань (катаракта, цукровий діабет 2 типу, затвердіння артерій, остеопороз і рак), а тривалість їх життя скорочується до 40-50 років.
Захворювання викликане мутацією геліказного гена Вернерского синдрому RecQ, або скорочено ген WRN, який генерує білок WRN. Попередні дослідження показали, що нормальна форма білка - це фермент, який зберігає структуру і цілісність ДНК людини. Мутація цього білка порушує реплікацію і відновлення ДНК і експресію генів, яка, як вважалося, є причиною передчасного старіння. Проте, залишалося загадкою, як саме мутований білок WRN порушує ці важливі клітинні процеси.
Під час свого дослідження вчені Інституту Солка спробували визначити, як саме мутований білок WRN викликає такий масштабний клітинний хаос. Для цього вони створили клітинну модель синдрому Вернера, використовуючи технології редагування генів для видалення гена WRN зі стовбурових клітин людини. Ця модель стовбурових клітин захворювання забезпечила вченим безпрецедентну можливість вивчити швидко старіючі клітини в лабораторних умовах. Отримані клітини імітували генетичну мутацію, яка відбувається у пацієнтів з синдромом Вернера, тому почали старіти швидше, ніж зазвичай. При найближчому розгляді вчені виявили, що витяг гена WRN також порушило структуру гетерохроматина - ділянок хроматину, що знаходяться протягом клітинного циклу в конденсованому (компактному) стані.
Структура ДНК діє як комутатор для управління активністю генів і управляє складними клетонимі механізмами. На зовнішній стороні гетерохроматинових пучків знаходяться хімічні маркери, відомі як епігенетичні закінчення, які контролюють структуру гетерохроматина. Наприклад, зміни цих хімічних перемикачів може змінити структуру гетерохроматина, викликаючи експресію або придушення генів.
Дослідники виявили, що делеція гена WRN призводить до дезорганізації гетерохроматина, доводячи важливу роль для білка WRN в підтримці структури гетерохроматина. в ході подальших експериментів було встановлено, що білок взаємодіє безпосередньо з молекулярними структурами, які, як відомо, стабілізують гетерохроматин, що представляє собою незаперечний доказ прямого зв'язку мутованого WRN-білка з дестабілізацією гетерохроматина.
"Наше дослідження показало зв'язок між синдромом Вернера і дезорганізацією гетерохроматина, демонструючи молекулярний механізм, через який генетична мутація призводить до загального порушення клітинних процесів, перешкоджаючи епігенетичної регуляції експресії генів," - розповідає пан Бельмонте. - "Іншими словами, він передбачає, що накопичені зміни в структурі гетерохроматина можуть бути головною причиною клітинного старіння. Виникає питання, чи можливо звернути ці зміни, щоб запобігти або навіть вилікувати порушення, пов'язані з віковими змінами".
Щоб остаточно визначити роль дезорганізації гетерохроматина в запуску процесу старіння, будуть потрібні додаткові дослідження. Вони дозволять вченим розібратися, як ця дезорганізація взаємодіє з іншими клітинними процесами, замішаними в старінні, як, наприклад, зменшення кінців хромосом, відомих як теломери. Крім того, команда дослідників працює над технологією епігенетичного редагування, щоб звернути епігенетичні зміни, які відіграють важливу роль в процесі странения і розвитку хвороб людини.